Главная

• Антитела
• Реакция антиген-антитело
• Клетки иммунной системы
• История иммунологии
• Иммунохимия
• Продукты на страже иммунитета
• Вакцины
• Общие и частные проблемы иммунологии
• Основы иммунологии

Первый этап активации: сшивка рецепторов

Многочисленные данные (большая часть которых приведена в предыдущем разделе) позволяют предположить, что первый этап активации заключается в сшивке мембранных молекул, поскольку: а) митогены по крайней мере бивалентны, а часто поливалентны, б) поливалентные митогены теряют свои митогенные свойства, если их расщепить на моновалентные субъединицы, в) вещества, стимулирующие митоз, индуцируют взаимодействие мембранных молекул и г) антигены, формально не являющиеся поливалентными, по-видимому, становятся функционально поливалентными за счет взаимодействия с факторами Т-хелперов и клетками, презентирующими антиген (обычно макрофаги или дендритные клетки).

Хотя эти выводы, по-видимому, применимы для активации как В-, так и Т- клеток, однако экспериментальное подтверждение роли сшивки рецепторов в активации Т-клеток получить непросто, что обусловлено главным образом двумя причинами. Во-первых, долго не удавалось выяснить структуру антигенных рецепторов на мембране Т-клеток, и лишь недавно в этом направлении был достигнут значительный прогресс. Во-вторых, изучение стимуляции Т-клеток сосредоточивалось исключительно на изучении процесса сшивки мембранных молекул с помощью лектинов, однако те лектинсвязывающие мембранные молекулы, которые действительно передают «активационный сигнал», до сих пор не идентифицированы.

У подавляющего большинства покоящихся зрелых В-лимфоцитов рецепторами служат располагающиеся на поверхности IgM и IgD. Представляется вероятным, что поверхностные иммуноглобулины действуют в качестве передатчиков сигнала внутрь клетки, поскольку известно, что бивалентные антитела к этим белкам (антииммуноглобулины, но не моновалентные Fab-фрагменты) стимулируют ранние стадии активации В-клеток. Моновалентные детерминанты у носителей, которые могут связываться с Т-хелперами (без сшивки их с В-клетками), всегда оказываются неиммуногенными. Кроме того, мономерные фрагменты Кон А не способны стимулировать Т-клетки, хотя могут связываться с ними. В работах, претендующих на то, чтобы продемонстрировать возможность активации с помощью моновалентных фрагментов, как правило, не приводится данных, убедительно доказывающих отсутствие в среде небольших количеств поливалентных реагентов. В результате можно сделать вывод, что сшивка поверхностных рецепторов, судя по всему, является первой стадией активации В-клеток.

Недавние исследования по активации клеток совсем другого типа — тучных клеток и базофилов — показали, что и в этих случаях стимулирующий агент должен быть поливалентным. Тучные клетки и базофилы содержат гранулы, в которых имеются гистамин и другие медиаторы сильных аллергических реакций немедленного типа. Высвобождение этих медиаторов за счет де- грануляции происходит в течение нескольких минут после сшивки особых мембранных рецепторов, взаимодействующих с Fc-облаетями IgE (Fс_е). Как только связалось достаточное количество IgE, антиген (аллерген), против которого направлены данные IgE-антитела, может сшить друг с другом молекулы IgE и через них — молекулы Fс_е, что приводит к активации клетки. Дегрануляцию могут вызывать как анти-IgE, агрегирующие молекулы IgE, так и антитела к Fс_е, — в обоих случаях процесс идет по одному и тому же типу. В то же время моновалентные лиганды стимулировать дегрануляцию не способны. Для высвобождения гистамина оптимальным является образование тримеров связанных между собой молекул IgE, откуда можно заключить, что наиболее эффективным сигналом к высвобождению гистамина через мембрану служит появление небольших локальных кластеров, состоящих из трех Fс_е-рецепторов.